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研究论文

能量代谢工程改造提升大肠杆菌溶血素 A 系统的治疗性蛋白产量

Ying Qin ᵃ, Yuntian Han ᵃ, Gen Qi ᵃ, Jiawei Tang ᵇ, Xingxiao Dong ᶜ, Jiongming Sun ᶜ, Zixiang Li ᵃ, Jiaxian Wang ᵈ, Huili Lu ᵃ, Wen Zhu ᵃ *

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图文摘要 — 能量代谢工程改造提升大肠杆菌溶血素 A 系统的治疗性蛋白产量
图文摘要

研究亮点

  • 透明颤菌血红蛋白（Vhb）表达通过增强能量代谢提高了 Hly62 分泌效率。
  • Hly62 对蛋白构象干扰小，免疫原性低。
  • 利用粗上清即可快速检测治疗性蛋白的生物活性。
  • 纯化后的 αTnb 与 αPnb-IL15 在体内展现出显著的抗炎与抗肿瘤效果。

摘要

大肠杆菌是目前应用最广泛的治疗性蛋白生产工具，但异源蛋白在胞质中的大量积累容易被蛋白酶降解并形成无活性包涵体。ATP 驱动的溶血素 A（HlyA）分泌系统虽可提供直接分泌途径，却长期受制于效率低下。

本研究首次基于透明颤菌血红蛋白基因表达构建了新型 Hly62 分泌系统，显著改善了菌株的能量代谢水平。该系统可高效分泌多种治疗性蛋白，并支持直接使用粗上清快速检测生物活性。

此外，经一步亲和层析纯化的 αTnb 与 αPnb-IL15 在体内不仅表现出强效抗炎与抗肿瘤活性，且免疫原性较低。高密度发酵与代谢组学分析进一步验证了上调能量代谢对 HlyA 分泌系统效率的促进作用。本研究由此建立了一套快速、简便、高效、基于能量代谢工程的 Hly62 分泌系统，展现出显著的生物制药产业化应用潜力。

溶血素 A 蛋白分泌 能量代谢 大肠杆菌 生物制药

作者单位

  1. a. Engineering Center for Antibody Drug and Cell Engineering, Ministry of Education, National Key Laboratory of Innovative Immunotherapy, School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, 800 Dongchuan Road, Shanghai 200240, China
  2. b. National Key Laboratory of Lead Druggability Research, China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, 285 Gebaini Road, Pudong, Shanghai 201203, China
  3. c. Key Laboratory of Systems Biomedicine, Ministry of Education, Shanghai Center for Systems Biomedicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China
  4. d. Department of Hematology, Amsterdam UMC, VU University Medical Center, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam 1081 HV, the Netherlands
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